I fastigheter är läget allt. Detsamma kan sägas om lipider - de avgörande cellulära fetterna och oljorna som fungerar som byggstenar för celler och som viktiga energikällor för kroppen.
I en artikel publicerad i septembernumret av Journal of Lipid Research har ett team av forskare, ledda av forskare vid University of California, San Diego School of Medicine, för första gången kartlagt de faktiska platserna för specifika lipider i en enda cell.
"Det här är banbrytande analys", sa Edward A. Dennis, PhD, framstående professor i farmakologi, kemi och biokemi vid UC San Diego och huvudutredare för LIPID MAPS, ett nationellt konsortium som studerar lipiders struktur och funktion. "Vi har inte bara definierat vilka lipider som finns i en viss cell, utan också var dessa lipider finns. Det är viktigt eftersom lipider gör olika saker i en cell. De är viktiga komponenter i membran. De är involverade i kommunikation och signalering, både inom celler och mellan celler. Var de finns - i en cells kärna, dess mitokondrier, membran eller andra organeller - är relevant för deras funktion."
Och eftersom de flesta allvarliga sjukdomar är kopplade till specifik organelldysfunktion är det viktigt att förstå vad lipider gör på subcellulär nivå för att belysa hur sjukdomar som sträcker sig från åderförkalkning och artrit till cancer och diabetes fungerar - och hur de kan behandlas bättre eller förhindras.
Fokus för lipidkartläggningen var en odlad musmakrofag eller vita blodkroppar, sa Dennis, som också fungerar som chefredaktör för Journal of Lipid Research. Alexander Andreyev, PhD, en projektforskare i Dennis-labbet, extraherade och separerade organeller från makrofagen med hjälp av avancerad subcellulär fraktioneringsteknik. Forskare vid samarbetande universitet identifierade och kvantifierade sedan exakt de stora lipidkategorierna som finns med masspektrometri. Mer än 220 individuella molekylära lipidarter identifierades och analyserades.
Analyserna utfördes på makrofager i både vilande och aktiverade stadier, det senare inducerades genom att cellerna exponerades för en speciellt syntetiserad kemikalie som liknar en molekyl som finns i bakteriepatogener. Kemikalien, som kallas KLA, provocerar fram en signalkaskad inuti makrofager, vilket aktiverar deras immunsystems svar på infektioner.
"Tanken var att se var riktade lipider fanns i makrofager i vila och hur detta förändrades vid infektion", sa Dennis. "Vi upptäckte att många lipider förändras i överflöd i membranet och i organeller när en makrofag blir aktiv."
Identifiering av dessa förändringar i specifika lipider förväntas ge forskarna en djupare, mer sofistikerad förståelse för hur fetter är involverade i och påverkar sjukdomsprocesser, sade Dennis.
"Vi har skapat en ny bild av vad som händer i celler. Inte en bild, utan en vy på molekylär nivå där läkemedel interagerar och sjukdomar botas."
Fynden är en del av det större, pågående LIPID MAPS-projektet, som fick ett andra femårigt förnyelsebidrag 2008 för nästan 38 miljoner USD. LIPID MAPS-projektet är på något sätt besläktat med det tidigare Human Genome Project för att inventera gener och liknande strävanden med proteiner (proteomik) och metaboliter (metabolomik). Den samlar forskare i ett dussin forskningslaboratorier vid nio universitet, medicinska forskningsinstitut och life science-företag. UC San Diego fungerar som ledande institution och informationsclearinghouse.
"Vi har nu identifierat många hundra lipider", sa Dennis, "men vi har förmågan att upptäcka många tusen. Det här har varit ett banbrytande experiment. Vi kan nu gå djupare in i cellen."
Medförfattare till studien är Eoin Fahy, Xiang Li, Yihua Zhao och Shankar Subramaniam, San Diego Supercomputing Center, UC San Diego; Ziqiang Guan, Andrea Ryan och Christian R. H. Raetz, Institutionen för biokemi, Duke University Medical Center; Samuel Kelly, Hyejung Park, Elaine Wang och Alfred Merrill, School of Biology, Georgia Institute of Technology; Jeffrey G. McDonald, Bonne M. Thompson och David W. Russell, University of Texas Southwestern Medical Center; och Steven Milne, David Myers och H. Alex Brown, Department of Pharmacology, Vanderbilt University.
