Trots tydliga bevis för att Hsp12 - ett så kallat värmechock- eller stressprotein - hjälper celler att överleva livshotande tillstånd, hur det fungerar var en öppen fråga fram till nu. Det överraskande svaret avslöjas i numret av Molecular Cell den 27 augusti, där tyska forskare förklarar hur de upptäckte funktionen av Hsp12, en skyddsmekanism som inte liknar någon tidigare observerad. Hsp12 viks ut i cellens vattenh altiga cytosol och viks till spiralformade strukturer för att stabilisera cellmembranet.
Ett sätt som den encelliga modellorganismen S. cerevisiae, öljäst, reagerar på stress är att öka produktionen av Hsp12 flera hundra gånger. Detta bevis på att Hsp12 måste ha en skyddande funktion, tillsammans med sin lilla molekylmassa, ledde till att den klassificerades med andra värmechockproteiner (HSP). Ändå har en uttömmande undersökning ledd av München-baserade forskare visat att Hsp12 är strukturellt och funktionellt annorlunda än alla andra stressproteiner som har studerats tidigare. Forskarna säger att Hsp12 definierar en helt ny klass av stressproteiner där den står, åtminstone för nu, ensam.
"Det här är ett nytt koncept för att skydda celler mot stress", säger Johannes Buchner, professor i kemi vid Technische Universitaet Muenchen (TUM) och medlem av Münchens centrum för integrerad proteinvetenskap."Detta är det vanligaste proteinet i jästen S. cerevisiae under stress - inte bara värme, utan olika typer av stress - och vi fann att det inte skyddar andra proteiner från att utvecklas eller aggregeras som andra HSP:er gör. Istället binder det till membran och stabiliserar dem mot brott och läckage."
Till skillnad från andra stressproteiner, observerade Buchner och hans medarbetare, är Hsp12 helt ovikt i sitt ursprungliga tillstånd. De fann att det finns både i lösning, i jästcellens vattenh altiga cytosol och i samband med cellens yttre vägg, plasmamembranet. Dess skyddande mekanism verkar fungera på följande sätt: När Hsp12-syntesen ökar som svar på stress, leder den högre koncentrationen av proteinet mer av det i kontakt med membranet; interagerar med membranet, Hsp12-veck och bildar spiralformade strukturer som blir delvis inbäddade i det. Hsp12-spiralerna binder till specifika typer av lipider, men uppenbarligen inte på ett sådant sätt att de ändrar membranets sammansättning; i stället verkar dessa interaktioner förändra hur membranet är organiserat, vilket förbättrar dess integritet och stabilitet. Omvandlingen av Hsp12 från dess ovikta tillstånd i lösning till dess vikta tillstånd som en membranchaperon verkar vara fullständigt reversibel.
Denna anmärkningsvärda mekanism avslöjades steg för steg genom en lång och komplex serie experiment, varav de flesta involverade "vildtyp" S. cerevisiae och en "knockout"-stam av jäst som inte kunde syntetisera Hsp12. Det tvärvetenskapliga forskarteamet tog mer än ett dussin avancerade analytiska metoder i spel, eftersom varje upptäckt på vägen väckte nya frågor som måste besvaras.
Forskarna fann att den cellulära överlevnadsmekanismen som tillhandahålls av Hsp12 fungerade under flera olika typer av angrepp, inklusive värmechock, oxidativ stress och osmotisk stress - en plötslig förändring i lösningen kring en cell som utmanar dess förmåga att reglera vattenflödet genom membranet. Resultat av åldringsexperiment visade också en skyddande funktion. Den aktuella artikeln i Molecular Cell presenterar också bevis för att Hsp12 förbättrar hälsan hos jästceller under normala fysiologiska förhållanden.
Ytterligare spännande frågor växer alltid fram ur upptäckter i jäst, eftersom andra eukaryoter - inklusive människor - delar så mycket av denna modellorganisms evolutionära arv. Hur mycket konserverad och hur spridd är den nyupptäckta skyddsmekanismen för Hsp12? När utvecklades det, i vilken typ av organism? Är det unikt för S. cerevisiae? Om det finns i andra organismer, fungerar det på liknande sätt? Det München-baserade teamet använde bioinformatiska genomsökningar för att utöka sin undersökning i denna riktning, men utan att nå avgörande svar. Forskarna fann att DNA-sekvenserna från andra svampar kodar för proteiner som kan betraktas som Hsp12 "familjemedlemmar", och de identifierade ett protein i mänskliga neuroner som kan ha liknande egenskaper.
