Ett nytt sätt att öka mängden antibiotika som produceras av bakterier har upptäckts som markant kan förbättra utbytet av dessa viktiga föreningar i kommersiell produktion. Det kan också vara värdefullt för att hjälpa till att upptäcka nya föreningar. Med det ständigt växande hotet från antibiotikaresistens kommer dessa verktyg att vara mycket användbara för att säkerställa att vi har tillräckligt med dessa användbara föreningar i framtiden.
De flesta antibiotika vi känner till idag produceras naturligt av en grupp jordbakterier som kallas Streptomyces. För kommersiell produktion av dessa antibiotika för klinisk användning är det nödvändigt att öka utbytet. Detta har vanligtvis uppnåtts genom att slumpmässigt inducera mutationer och screena för stammar som visar ökad produktion, en process som tar många år. När tekniken hade utvecklats tillräckligt för att analysera hur detta hade uppnåtts fann forskarna att den ökade avkastningen i vissa fall berodde på upprepade kopior av generna som behövs för produktion av antibiotika.
I nästan alla fall är generna som behövs för att producera dessa antibiotika samlade i bakteriegenomet. I arbete som ursprungligen utfördes vid John Innes Centre, som är strategiskt finansierat av Biotechnology and Biological Sciences Research Council, upptäckte professor Mervyn Bibb och samarbetspartner Dr Koji Yanai från ett japanskt laboratorium 36 upprepade kopior av ett genkluster i en stam av Streptomyces som hade upprepade gånger v alts ut för att överproducera antibiotikumet kanamycin.
"Detta föreslog för oss att kontrollerad och stabil amplifiering av antibiotikagenkluster skulle kunna vara möjlig, och att om det var det skulle det vara ett värdefullt verktyg för att konstruera högavkastande kommersiella bakteriestammar", sa Prof Bibb. Forskarna fortsatte sedan med att identifiera komponenterna inom Streptomyces som var ansvariga för att skapa de 36 upprepade klustren som ledde till överproduktion av kanamycin. Dessa består av två DNA-sekvenser som flankerar genklustret och ett protein, känt som ZouA, som känner igen de två sekvenserna och replikerar dem.
I forskning som kommer att publiceras i Proceedings of the National Academy of Sciences beskriver Prof Bibb och kollegor Dr Takeshi Murakami och Prof Charles Thompson, som arbetar vid University of British Columbia, tillsammans med samma japanska farmaceutiska laboratorium, en system för riktad amplifiering av genkluster. Forskarna kunde konstruera dessa komponenter till genetiska "kassetter" och sedan infoga dessa i en annan stam av Streptomyces. De använde framgångsrikt systemet för att få Streptomyces coelicolor att överproducera aktinorhodin, ett blåpigmenterat antibiotikum. De tror att systemet kommer att fungera lika bra för många andra Streptomyces-stammar och antibiotika, och har också visat att det fungerar i en icke-besläktad bakterie, Escherichia coli.
Systemet kan också avslöja nya, oupptäckta antibiotika. Ett antal Streptomyces-arter har fått hela genomet sekvenserat, och många fler förväntas. Forskare har kunnat identifiera andra genkluster inom dessa sekvenser med okända produkter. Det är troligt att många av dessa "kryptiska" genkluster producerar potentiellt nya antibiotika, men på en oupptäckbar nivå, eller bara under specifika miljöförhållanden. Genom att använda det genklusteramplifieringssystem som identifieras här kommer det att vara möjligt att amplifiera dessa kryptiska genkluster, identifiera deras produkter och potentiellt upptäcka nya antibiotika för kampen mot resistenta superbugs.
